Se busca: biomarcador

Imaginemos dos situaciones reales. En la primera, un paciente acude a la consulta del médico por lo que parecen fallos en la memoria o aparición de periodos de desorientación. Tras una batería de tests cognitivos y un escáner cerebral los peores presagios se confirman, porque una acumulación de placas de péptido amiloide (beta-amiloide) sumado a los resultados de los tests cognitivos confirman el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. En la segunda situación, el mismo paciente ha sido reclutado en un ensayo clínico para probar un nuevo tratamiento. Una vez cada seis meses, el paciente debe ir al hospital para realizar una batería de tests cognitivos y pasar de nuevo por un costosísimo escáner cerebral.

Quizás en la primera situación el paciente hubiera podido acudir al médico antes de que se manifestara cualquier síntoma y, a lo mejor, hubiera podido empezar algún tratamiento experimental que hubiera retrasado la aparición de las primeras pérdidas de memoria. Se hubiera necesitado un test diagnóstico que aplicado en una población de riesgo (personas de edad avanzada) quizás hubiera permitido detectar que esa persona estaba desarrollando Alzheimer antes de que los síntomas clínicos se manifestasen. Se hubiera necesitado, en resumen, una técnica de cribaje (“screening”, en inglés). Como en el caso las mamografías recomendadas a partir de los 50 años para detectar casos incipientes de cáncer de mama o la prueba de sangre en heces para la detección precoz de cáncer de colon, una prueba equivalente para la enfermedad de Alzheimer permitiría, en un futuro, iniciar tratamientos antes de que los daños en el cerebro empiezaran a ser irreversibles.

Incluso aunque económicamente fuera factible, y pese a que la acumulación de péptido amiloide empieza de 10 a 20 años antes de la aparición de los primeros síntomas del Alzheimer (ver vídeo), no todas las personas que acumulan placas amiloides desarrollan finalmente la enfermedad.

Además, pese al papel fundamental que las placas juegan en el Alzheimer, los expertos coinciden en que la cantidad de péptido amiloide en el cerebro no correlaciona bien con el desarrollo de la enfermedad, en otras palabras, no es un buen indicador de lo avanzada que se encuentra la enfermedad en un momento dado. De hecho, si nos fijamos en el gráfico, la cantidad de beta-amiloide prácticamente ha alcanzado el máximo cuando los primeros síntomas (disminución cognitiva leve) se manifiestan.

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Se busca un marcador biológico, alguna molécula presente en nuestro organismo, de fácil detección y preferiblemente en sangre, que sufra alteraciones mucho antes de que los síntomas del Alzheimer se presenten. Para completar nuestra lista de deseos, ese biomarcador nos indicará si la enfermedad progresa rápida o lentamente en el paciente y cuando un tratamiento experimental sea efectivo se reflejará inmediatamente en los niveles de ese biomarcador, con lo que en el segundo caso que he planteado al principio, un simple análisis bastará para ver si el tratamiento resulta efectivo o no.

A estas alturas del artículo espero haber convencido de lo importante que sería disponer de un biomarcador, y por supuesto se han destinado muchos recursos a buscarlo. Se ha analizado sangre, plasma y líquido cefalorraquídeo de grupos de pacientes o de poblaciones con alto riesgo de padecer Alzheimer (por ejemplo, portadores de los genes que provocan Alzheimer familiar) en busca de moléculas que se comporten como hemos descrito. Sin embargo, aunque se han publicado un buen número de trabajos, en general han resultado ser poco consistentes. También se han buscado alternativas más o menos originales, como por ejemplo analizar proteínas en lágrimas o, recientemente, intentar identificar alguna señal de lo que pasa en el cerebro en la retina, como si el ojo fuera una ventana al cerebro.

Ahora parece que una serie de estudios han podido validar una proteína, conocida como NfL (las siglas en inglés de la cadena ligera del neurofilamento). Esta molécula, junto a otras subunidades de un mismo complejo forma parte de lo que podríamos denominar el “esqueleto” de las neuronas, lo que les permite mantener su peculiar forma. Se ha demostrado en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, pero también de otras enfermedades neurodegenerativas como tauopatías  o sinucleopatías, que los niveles de NfL en sangre aumentaban a medida que la patología empeoraba.

Estudios en humanos indican que cuando se produce daño neuronal, ya sea por un trauma (un golpe, por ejemplo) o cuando hay agregaciones indeseadas de proteínas, como es el caso del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas (Parkinson, taupatías…), NfL se libera al líquido cefalorraquídeo, llegando hasta la sangre.

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La proteína NfL marcada en color verde en una neurona de rata. Imagen de EnCor Biotechnology Inc, via Wikipedia.

¿Eso significa que estamos ante un biomarcador? Todavía faltan muchos estudios, pero nos encontramos con el mejor candidato encontrado hasta la fecha. Algunos expertos sugieren que podría utilizarse como un cribado inicial para decidir si una persona en riesgo de padecer Alzheimer debe pasar por un escáner para detectar placas amiloides, pero con la información publicada hasta la fecha parece difícil que pueda utilizarse como un test diagnóstico, ya que valores normales en esta proteína no descartan al 100% que la persona sufra alguna de las enfermedades comentadas. Además, en el caso de encontrar algún tratamiento efectivo para tratar el Alzheimer, habrá que ver si NfL es un buen marcador de la efectividad del tratamiento.

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La acumulación del péptido amiloide (beta-amiloide; la línea roja) se puede medir hoy en día mediante el uso de tomografía por emisión de positrones (las manchas rojas en las imágenes del cerebro). Se cree que la acumulación de β-amiloide puede preceder en 10-20 años la aparición de los primeros síntomas en forma de una disminución cognitiva leve.

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