Las variantes de APOE

Cuando a James Watson, el descubridor junto a Francis Crick de la estructura de la doble hélice del DNA,  le propusieron que donara su DNA para secuenciarlo completamente, accedió con la condición de que no se le comunicara la secuencia de las dos copias del gen APOE que contienen sus células.  Por ese motivo, cuando en el año 2008 la revista Nature publicó la primera secuenciación completa de un ser humano (James Watson) mediante técnicas de alto rendimiento, se omitieron del artículo las bases que codifican el gen APOE.

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James Watson, via Wikipedia

¿A qué se debía esa preocupación? Como ya comenté en un artículo sobre la heredabilidad del Alzheimer, más allá de las muy poco frecuentes mutaciones relacionadas con el llamado alzhéimer familiar, APOE es uno de los pocos genes que se han podido relacionar claramente con el riesgo de sufrir alzhéimer, y es el que entre ellos parece tener mayor importancia. Watson, según declaró posteriormente, había vivido en primera persona la enfermedad en una de sus abuelas, y prefería no conocer si el riesgo de padecerlo él mismo era más alto. Tratándose de una enfermedad incurable, el manejo de la información genética relacionada con el gen APOE y la conveniencia o no de su análisis en personas que no sufren ninguna demencia se ha convertido en un claro ejemplo para el debate ético y médico. Pero más allá de estas consideraciones, ¿cuál es el papel de APOE en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer?

Existen 3 variantes bien estudiadas del gen APOE: APOE2, APOE3 y APOE4. Hay que recordar que cada una de nuestras células posee dos copias de cada gen (son diploides), con lo que cada uno de nosotros podemos ser, desde el punto de vista genético: APOE2/E2, APOE2/E3, APOE3/E4, etc. A principios de los años 90 se había observado que la proteína ApoE se podía encontrar unida a las placas amiloides, lo que despertó el interés en estudiar su relación con el alzhéimer. En el año 1993 se publicó observación fundamental que nos dice que si en una población de personas con alzhéimer miramos el gen APOE, la variante APOE4 es más frecuente (50% aproximadamente) que en una población comparable en edad y que no padece alzhéimer (un 20%). De ahí se deduce que poseer la variante APOE4 incrementa las probabilidades de padecer la enfermedad. Por poner números, poseer una copia de APOE4 incrementa las posibilidades unas tres veces, mientras que poseer las dos copias (APOE4/APOE4) las eleva hasta doce veces. Eso es globalmente, porque por ejemplo se ha observado que APOE4 confiere más probabilidad de sufrir alzhéimer a las mujeres que a los hombres.

APOE

Es importante entender que poseer en el genoma una copia de APOE4 no significa que una persona vaya a padecer la enfermedad, sino que estadísticamente aumenta las probabilidades de que eso ocurra o de que ocurra antes que en una persona que no tiene el gen APOE4. Tras el primer hallazgo de APOE no se tardó en identificar APOE2 como una variante protectora, es decir, que poseer una o dos copias de APOE2 implica menos probabilidades de padecer la enfermedad de Alzheimer, confirmando la importancia del gen en esta enfermedad. Su influencia es tan evidente que hoy en día, en los ensayos clínicos con fármacos experimentales, el genotipo de APOE se analiza en todos los pacientes, para después poder evaluar la respuesta al fármaco en función de la variante de APOE. Si bien su influencia en la enfermedad de Alzheimer se ha confirmado en numerosos estudios genéticos en todo el mundo, la razón fundamental por la que APOE es un factor de riesgo o de protección no está clara en absoluto. Sí que se sabe que su papel parece directamente ligado al péptido beta amiloide, puesto que con ayuda de los escáneres cerebrales cada vez queda más claro que los portadores de la variante APOE4 desarrollan en edades más tempranas los primeros síntomas de Alzheimer, acompañado de acumulaciones de beta amiloide en el cerebro superiores a los portadores de otras variantes.

APOE figure
Edad media aproximada de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en función de las variantes del gen APOE. La disminución en la edad de diagnóstico para los portadores de la variante APOE4 coincide con una acumulación más temprana del péptido beta amiloide.

APOE, que codifica la apolipoproteína E, está implicada en el transporte de colesterol y de otros lípidos entre diferentes órganos. Además, APOE puede unirse al péptido beta amiloide y las primeras investigaciones con ratones parecían indicar que una de sus funciones era ayudar a su eliminación y así evitar la formación de placas. Sin embargo, un par de trabajos publicados a finales del año 2017 sugieren que APOE es capaz de iniciar la agregación del péptido beta amiloide, contribuyendo directamente a la (nociva) formación de placas. Eso implicaría que eliminar ApoE del cerebro podría tener un efecto beneficioso en pacientes alzhéimer, siempre y cuando el teórico tratamiento se iniciase muy pronto, ya que como hemos comentado otras veces, la acumulación de beta amiloide se inicia en el cerebro muchísimo antes de que los primeros síntomas se hagan evidentes.

Sin duda la genética de APOE sugiere que se trata de un factor muy importante de la ecuación del alzhéimer, pero es chocante que después de 25 años y muchísimas publicaciones todavía no estemos seguros de su rol desde el punto de vista molecular. Hasta que no se despeje esta incógnita será muy difícil imaginar y diseñar estrategias para usarlo como terapia.

Un artículo que se puede consultar gratuitamente para profundizar en el tema:

APOE and Alzheimer disease: a major gene with semi-dominant inheritance. Genin E y colaboradores. Molecular Psychiatry (2017)

Una revisión muy interesante, también de acceso gratuito a través del NIH

Apolipoprotein E in Alzheimer’s disease and other neurological disorders. Verghese PB, Castellano JM, Holtzman DM. Lancet Neurol. (2011)

 

 

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